用新方法击败癌细胞的生存策略
时间：2018-03-14 19:20:16 （次浏览 ）
由于各种“生存策略”，一些癌症与化疗或放疗等常规治疗相抗衡。但通过操纵细胞过程，科学家们现在已经找到了绕过癌症自我保护机制之一的方法。
自噬 - 希腊语中意为“自我吞噬”的术语 - 通常是细胞保持有序和功能的方式。
最近的研究揭示了我们如何能够绕过癌症的一种生存策略并引发肿瘤细胞死亡。
这是由于这样的事实：当自噬被触发时，细胞分解不再有用的元素并且“回收”材料以供再次使用。
该过程已被证明对癌细胞具有复杂的影响 ; 有时它有助于摧毁它们，但在其他时候它可以帮助它们茁壮成长。
癌细胞为了自身利益而使用自噬的一种方式是避免细胞凋亡或细胞死亡。
细胞凋亡和自噬都依赖于类似的机制来分解不再有用的细胞物质。但是，尽管细胞凋亡在整个过程中一直进行这种拆卸，最终导致细胞死亡，但在自噬过程中，通过回收一些细胞物质推迟了死亡。
在很多情况下，研究人员发现化疗和放疗可以增加癌细胞自噬的存在，这实际上可以让他们进入“间断”模式，帮助他们逃避细胞死亡并在晚些时候恢复活动。
虽然研究人员已经研究了自噬抑制剂在促进细胞凋亡中的重要性，但是当这种再循环过程被抑制时，允许细胞死亡发生的潜在机制尚不清楚。
现在，来自科罗拉多大学奥罗拉癌症中心的研究人员已经开始发现其中的一些机制，这也让他们开发出一种新的策略来绕过肿瘤细胞的自噬并更有效地引发死亡。
这项由Andrew Thorburn领导的研究成果现已发表在“ 发育细胞 ”杂志上。
自噬为'假死'
在这项新研究中，研究人员解释说，自噬和细胞凋亡之间迄今为止神秘的联系是转录因子FOXO3a，这是一种蛋白质，它携带了关于应该在细胞水平发生什么的“指示”。
“这个问题，”Thorburn说，“是这样的：许多抗癌疗法将癌细胞推到了死亡的边缘，但细胞使用自噬进入了一种暂停的动画，暂停但不会死亡。”
“我们不希望癌细胞停顿，我们希望它们死亡，我们表明FOXO3a可能会在这两种结果之间产生差异。”
Andrew Thorburn
事实证明，FOXO3a在与自噬有关的细胞稳态中起着关键作用 - 也就是说，它有助于调节这一过程。有趣的是，自噬也有助于调节这种转录因子的水平。
换句话说，当自噬的存在增加时，FOXO3a水平下降，并且当自噬下调时，产生更多的FOXO3a，由此促进细胞回收过程。这意味着自噬保持恒定水平，有时尽管化疗药物有效。
先前在Thorburn实验室进行的研究表明，另一种称为PUMA的蛋白质是“告诉”细胞何时自毁的关键。现在，Thorburn和团队也发现FOXO3a可以增加驱动PUMA产生的基因的表达。
长话短说，当自噬被抑制时，会产生更多的FOXO3a，当这种情况发生时，FOXO3a水平的升高有助于促进癌细胞中自噬的存在。但同时，转录因子增加了PUMA的存在，这驱使细胞死亡。
机制提示联合治疗
在这些发现之后，科学家们开始关注他们是否可以利用这些机制使癌细胞更容易受到细胞凋亡的伤害。他们的策略包括使用自噬抑制剂和抑制肿瘤的药物Nutlin。
虽然已知这种药物可以阻止癌细胞的生长，但它并未与引发细胞死亡联系起来。因此，研究人员想知道，通过将其与自噬抑制剂配对，可以更有效地促进细胞凋亡。
Thorburn及其同事决定同时测试两种疗法的原因是因为已知自噬抑制和Nutlin可以增加PUMA的产生，尽管它们通过独立通道：FOXO3a和一种称为p53的转录因子分别产生。
第一作者Brent Fitzwalter说：“我们想看到的是，这两种东西--Nutlin和自噬抑制剂 - 是否会使PUMA超过生长抑制点并进入实际的细胞死亡。”
在分析了对细胞培养和癌症肿瘤小鼠模型进行的一系列测试后，研究人员很高兴看到这种策略的确按照他们所希望的方式工作。
“ [结果]是我们转变了一种能够减缓肿瘤生长的药物，但不能将癌细胞杀死成现在杀死细胞的药物。”
Andrew Thorburn
研究人员补充说，这些研究结果可以为将来的临床试验提供基础，将这种联合治疗方法应用于测试以确认其效果。
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