ALS：“有毒”蛋白质如何保护神经元
时间：2018-04-18 05:41:43 （次浏览 ）
研究人员现在已经研究了一种叫做SOD1的蛋白质的机制，这种蛋白质被称为在肌萎缩侧索硬化症中发挥作用，他们发现了一些令人惊讶的发现。
科学家们发现，尽管SOD1的小聚集体可以驱动神经疾病，但更大的聚集体可能实际上有助于保护神经元。
主要研究作者Cheng Zhu，Ph.D. - 来自北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC-Chapel Hill）的同事们最近在“国家科学院院刊”上报告了他们的研究成果。
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）也被称为Lou Gehrig病，是一种神经退行性疾病，估计会影响美国约14,000至15,000人。
在ALS中，运动神经元 - 即控制自主肌肉运动的神经细胞 - 将逐渐恶化。随着疾病的发展，症状会恶化，患有这种疾病的人最终会失去散步，说话和呼吸的能力。
ALS无法治愈，并且由于呼吸衰竭导致大多数患有这种疾病的人死亡。这最常发生在症状发作3 - 5年内。
ALS的确切原因尚不清楚，但研究人员已经确定SOD1基因突变是可能的罪魁祸首。
研究表明，这些突变导致有毒SOD1蛋白的产生，并且这些突变形成可破坏运动神经元的纤维聚集体。
三聚体，原纤维和神经元
正如朱和他的同事所解释的那样，SOD1蛋白形成了两种类型的纤维状聚集体：小聚集体，仅由少量SOD1蛋白组成; 和较大的聚集体或原纤维，其包含数个SOD1蛋白质。
在以前的研究中，研究小组发现由三种SOD1蛋白质组成的纤维聚集体（称为“三聚体”）可以破坏运动神经元样细胞。然而，大纤维毒性的证据一直很少，许多研究未能证明它们会造成神经元损伤。
更重要的是，该团队指出，开发用于清除运动神经元中较大的纤维聚集体的药物在临床试验中显示没有成功。
这引出了一个问题：更大的纤维集合体是否真的成为神经元死亡的原因？为了找到答案，朱和同事着手比较三聚体和更大的原纤维对神经元的影响 - 但这并非没有困难。
Zhu说道：“一个挑战就是像三聚体这样的小结构往往只是在形成更大结构的过程中短暂存在。”
“但是我们能够发现一种SOD1突变，”他补充道，“它稳定了三聚体结构，另一种突变促进了更大的原纤维的生成，代价是更小的结构。”
“所以，我们能够分离这两种蛋白质的影响。”
较大的原纤维保护，而不是破坏
在他们的研究中，研究人员评估了突变型SOD1蛋白对模拟运动神经元细胞的影响，这些细胞被ALS患者破坏。
与具有正常SOD1蛋白的运动神经元样细胞相比，科学家发现主要形成三聚体的突变SOD1蛋白杀死了运动神经元样细胞。
“观察各种SOD1突变体，我们观察到毒性程度与三聚体形成的程度相关，”朱说。
然而，他们发现当突变体SOD1产生蛋白质形成抑制三聚体的较大原纤维时，运动神经元样细胞的功能与具有正常SOD1的细胞相当。这表明较大的原纤维保护神经元，而不是破坏它们。
据研究人员称，这些发现表明促进大脑纤维形成可能是由SOD1基因突变引发的ALS潜在治疗。
并且可能的好处可能不限于ALS; 许多神经退行性疾病 - 包括帕金森病和阿尔茨海默病 - 都是由原纤维型聚集体驱动的。
“虽然SOD1相关的ALS代表了所有ALS病例的一小部分，但揭示SOD1聚集中神经毒性的起因可能会揭示整个类别的神经退行性疾病的潜在原因。”
资深作者Nikolay Dokholyan，UNC-Chapel Hill博士
研究人员现在计划进一步了解突变SOD1蛋白如何产生三聚体并鉴定可阻断其形成的药物。
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