'天然杀虫剂'杀死晚期前列腺癌细胞
时间：2018-04-05 10:32:09 （次浏览 ）
晚期前列腺癌的特征之一是缺陷的PTEN肿瘤抑制基因。现在，在筛选化合物对缺乏PTEN的细胞的影响之后，科学家们发现一种名为鱼藤素的天然杀虫剂可以通过破坏其能量供应来杀死这些细胞。
Deguelin属于一类被称为线粒体抑制剂的药物。药物阻断线粒体的作用。
线粒体是细胞内部将细胞中的葡萄糖转化为三磷酸腺苷（ATP）分子的微小区室，三磷酸腺苷（ATP）作为能量的单位来加速细胞的各种运作。
纽约冷泉港实验室的科学家发现，用某些类型的线粒体抑制剂处理缺乏PTEN的细胞会导致细胞利用其环境中的葡萄糖生成ATP，然后将其转运到线粒体中以保存它们。
就像没有PTEN的细胞一样，冷泉港实验室的教授Lloyd Trotman解释说，他们被迫“消耗大量的葡萄糖”来帮助他们的线粒体生存。他们这样做是因为他们耗尽燃料而死亡。
研究人员描述了他们的工作 - 其中包括使用由Trotman教授团队开发的转移性前列腺癌基因小鼠模型- 在Cell Reports杂志上发表的一篇论文中。
他们表示，他们的研究结果表明，在正确的剂量下，某些线粒体抑制剂如鱼藤素 - 和另一种他们鉴定的鱼藤酮 - 可能能杀死前列腺癌细胞而不损害健康细胞。
但是，他们也注意到时间和条件必须恰到好处 - 例如，如果葡萄糖水平很高，药物就不会起作用。
“希望是，”Trotman教授解释说，“对这些药物进行仔细的时间管理可以产生更好的选择性杀伤窗口。”
前列腺癌和肿瘤抑制剂
在皮肤癌之后，前列腺癌是美国男性中最常见的癌症，在2017年，估计有161,360人发现他们患有该病。
在绝大多数情况下，前列腺癌在疾病开始传播之前被诊断出来。虽然癌症处于这种局部状态，但治疗更容易，5年生存率接近100％。
然而，一旦癌症转移 - 即它已经在身体的其他部位传播并建立新的肿瘤 - 那么治疗就更难了。
对于诊断为转移性或晚期前列腺癌的男性，平均5年生存率为29％。
作者在他们的研究论文中指出，“晚期前列腺癌”的特点是两种肿瘤抑制基因PTEN和p53不能正常工作，因为它们发生了突变。
当肿瘤抑制基因正常工作时，它们“ 减慢细胞分裂 ”，修复破损的DNA，并触发程序性细胞死亡。
另一方面，有缺陷的肿瘤抑制基因不能执行这些功能并产生可以不受控制地生长并导致癌症的有缺陷的细胞。
Deguelin阻止癌症进展
Trotman教授及其同事认为，在美国有300万男性患有前列腺癌的患者中，“约有100,000人携带癌症，并伴有[PTEN和p53]的共同突变。”
这促使他们寻找可能特异性针对携带突变的PTEN和p53的前列腺癌的药物。
然而，由于“几项研究”显示只有p53的损失不会引起前列腺癌，他们决定专注于PTEN。
研究人员通过使用带或不带PTEN的细胞进行一系列实验开始研究。
他们发现Deguelin具有杀死两种细胞的能力，但用PTEN（正常细胞模型）杀死细胞所需的剂量比杀死没有PTEN（癌细胞模型）的细胞所需剂量高500倍。
他们还发现，这种药物对没有PTEN的细胞有更强的作用，因为它们的线粒体正在消耗ATP“而不是产生它”。
“Trotman教授说，”恰恰相反，线粒体应该做的是什么，线粒体应该为细胞的其他部分产生ATP。“
最后，当他们在他们的“致命”转移性前列腺癌小鼠模型中测试了鱼油素时，研究人员发现它阻止了癌症的进展。
药物在肿瘤细胞中需要低葡萄糖
研究人员表示，他们的发现在PTEN缺陷细胞中发现的“脆弱性”可能为使用线粒体抑制剂“高度选择性靶向不治之症”前列腺癌铺平了道路。
二甲双胍是广泛服用的糖尿病药物，也是一种线粒体抑制剂，已经在临床试验中作为抗癌治疗试验。
作者指出，在前列腺癌的情况下，用二甲双胍治疗似乎可以减少疾病死亡但不会发生。
“这表明，”他们补充说，“二甲双胍可能优先针对侵袭性[前列腺癌]，”目前有试验试图找出答案。他们建议他们的新发现“为这些努力做出贡献”。
然而，他们指出，他们的研究还表明，线粒体抑制剂具有“最大选择性杀伤”能力所必需的条件之一是“肿瘤细胞葡萄糖供应的消耗”。
这表明需要一种与糖尿病相反的治疗方案，即在血糖水平高的时候就餐后立即服用二甲双胍。
作者的结论是：
“我们的结果反而表明，如果在血糖水平低时给予药物，可能会获得更大的选择性。”
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