突破：研究人员修复阿尔茨海默氏症基因
时间：2018-04-11 20:53:13 （次浏览 ）
开创性的研究首次显示了最着名的阿尔茨海默病遗传危险因素如何导致人类脑细胞的征兆。此外，科学家设法纠正基因并消除其有害影响。
已经广泛研究了载脂蛋白（APOE）基因在阿尔茨海默病发展中的复杂作用。
例如，研究人员知道，拥有一份APOE4基因变体会使阿尔茨海默氏症的风险增加两到三倍。
而且，拥有这种基因变体的两个拷贝使人们的风险增加12倍。
通常，APOE的作用是提供创建同名蛋白质的说明。
APOE与脂肪结合可以制造脂蛋白，帮助运输和调节整个血液中的胆固醇水平。
然而，该基因的E4版本似乎对大脑具有特别的伤害性，几项研究表明这种遗传变异增加了有毒淀粉样蛋白β和tau累积的风险。
但为什么呢？是什么让这个基因的E4变体比其他变体更有害？
加利福尼亚州旧金山格莱斯顿研究所的研究人员想知道。他们的发现刚刚发表在“ 自然医学 ” 杂志上。
APOE4首次在人类细胞中进行了研究
更具体地说，研究人员想要找到并理解E3和E4变体之间的关键差异，这使得APOE4基因具有破坏性。
研究人员想知道，这种情况是否会导致APOE3失去一些功能？或者更多的APOE4具有毒性效应？
首席研究员Yadong Huang博士 - 加利福尼亚大学旧金山分校的神经病学和病理学教授 - 解释了这个问题的重要性。
他说：“解决这个问题是非常重要的，因为它会改变你如何治疗这个问题。如果损伤是由于蛋白质功能的丧失而引起的，那么你需要增加蛋白质水平来补充这些功能。”
“但是如果蛋白质的积累导致毒性功能，你想降低蛋白质的产量以阻止其有害作用。”
为了弄清楚，研究人员在人类细胞中模拟了这种疾病，首次研究了APOE4对人类脑细胞的影响。黄博士解释了为什么改变疾病模型本身就是阿尔茨海默病研究的一大步。
“他解释说，”许多药物都是用小鼠模型精美地工作，但到目前为止，他们在临床试验中都失败了。该领域的一个担忧是这些小鼠模型真的模仿人类疾病的程度。“
小鼠和人类：研究发现差异
将干细胞技术应用于阿尔茨海默病患者的皮肤细胞，他们拥有两个APOE4基因拷贝，黄博士和他的团队创造了神经元。
研究人员还利用来自没有阿尔茨海默氏症并具有两个APOE3基因拷贝的人的皮肤细胞创建了脑细胞。
科学家们发现，在人脑细胞中，APOE4蛋白具有“致病性构象” - 这意味着它具有异常形式，阻止其正常运行，导致一系列致病问题。
即“表达APOE4的神经元具有较高水平的tau蛋白磷酸化，”作者写道，“这与他们增加的淀粉样蛋白-β肽生产无关，并且它们表现出GABA能神经元变性。”
重要的是，他们还发现“APOE4增加了人类的β淀粉样蛋白的产生，但不会增加小鼠的神经元。”
“APOE4对β淀粉样蛋白的作用存在重要的物种差异，”第一份研究报告作者王成忠解释说。
“在小鼠神经元中未见到淀粉样β蛋白产生增加，并可能解释小鼠和人类药物疗效之间的一些差异，这对于未来药物开发将是非常重要的信息。”
王承忠
纠正错误的基因
接下来，黄博士和他的团队想要看看是否是APOE3的丧失或导致该疾病的APOE4的积聚。
因此，他们比较了不产生蛋白质的E3或E4变体的神经元与添加了APOE4的细胞。
前者继续行为正常，而加入APOE4导致阿尔茨海默病样病理。这证实了这一事实，即存在导致该疾病的APOE4。
作为最后一步，黄博士和他的团队寻找了解决这个错误基因的方法。为此，他们应用了先前开发的APOE4“结构校正器”。
在此前的研究中，由同一位黄博士领导的研究表明，所谓的结构修正器改变了APOE4的结构，使其看起来和行为更像无害APOE3。
将此化合物应用于人类APOE4神经元可纠正缺陷，从而消除疾病征兆，恢复正常细胞功能，并帮助细胞活得更久。
研究人员总结说：
“用小分子结构校正剂治疗表达APOE4的神经元改善了有害作用，从而表明纠正APOE4的致病构象是APOE4相关的[ 阿尔茨海默氏病 ] 的可行治疗方法。”
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