感冒的治疗
时间：2018-02-12 10:57:04 （次浏览 ）
几千年来，人们一直在于感冒作斗争，也寄希望于针对感冒病毒开发出一劳永逸的疫苗。但阻碍感冒疫苗成为现实的不仅仅是病毒的多样性，也有研发的风险。但无论如何，“人们开始相信治愈感冒是可能的。”
与其他疾病相比，感冒有两个特点，它既是在世界上分布最广泛的传染病，也是最难以捉摸的疾病之一。感冒对于进入初学者来说是一个不折不扣的问题。在几乎每一种印欧语言中，关于感冒的描述都与低温相关，但各种实验表明，低温既不会增加罹患感冒的可能性，也不会增加症状的严重性。科学家推测对于这种疾病总有着“共同”的部分，这似乎意味着感冒中会有一个单一的，不加选择的病原体。但实际上，全球有超过200种病毒都能够引起感冒样疾病，而每一种病原体都有着自己的化学和遗传特征，从而可以逃避人体的防御。
很难想到会有类似的疾病会在全球范围内反复爆发。普通的流感在家庭、学校，城镇里肆虐，给人们带来长达一周的。成年人每年平均会感冒二到四此，而对于孩子来说，每年感冒的次数甚至要多达10人。我们已经被迫接受感冒是自己生活中不可或缺的一部分。
公众对于感冒的认知仍然充斥着各种民间传说和虚假假设。1984年，威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员决定深入调查一种最知名的感冒传播途径。他们先是让志愿者感染感冒病毒，并让他们以嘴对嘴的方式和健康测试对象接吻至少一分钟。 （参与者被告知要使用“最自然的”交流方式。）试验中，十六名健康志愿者被感冒者亲吻。结果只有一个被确认感染感冒病毒。
关于如何治疗这种疾病的几种常见方法已经被证明是不可信的。治疗方法的不起效并没有阻止人类寻求各种补救办法。埃及纸莎草纸上纪录了古埃及人的病历，其上建议一名感冒患者背诵咒语。 1924年，根据医生的建议，美国总统卡尔文·柯立芝（Calvin Coolidge）坐在密闭的氯气室中，呼吸这种有毒气体近一个小时。医生认为这样可以治愈他的感冒。当然实际上并没有。
而现在单单在英国，关于各种御寒的治疗方法销售额每年就达到3亿英镑，尽管大多数非处方产品的有效性有待商榷。其中一些含有止疼剂对乙酰氨基酚，有效的止痛剂，但剂量通常并不是最佳的。而若以常规剂量服用维生素C，也并不能预防疾病。热饮，药浸纸以及所谓能够刺激免疫系统的紫雏菊或生姜等保健品都是无效的。抗生素对缓解感冒也并不起作用。避免感冒的唯一保险方法是与其他人完全隔离开来。
虽然现代科学几乎改变了医学在每一个领域的实践方式，但迄今为止还没有任何全新的感冒治疗方法出现。这个问题的关键在于，尽管所有感冒给人带来的感觉都是一样的，但从生物学的角度来看，导致感冒的各种病毒唯一共同特征是它们都能够进入和损伤呼吸道的细胞。除此之外，它们属于完全不同的生物类别，每一种感染细胞的方法都完全不同。这导致人们对于感冒并没有一个有效的通用手段。
迄今为止，科学家已经发现了能够引起感冒的七个病毒家族，：鼻病毒，冠状病毒，流行性感冒及副流感病毒，腺病毒，呼吸道合胞体病毒（RSV），还有一个是2001年首次分离出的偏肺病毒。每一种病毒都包含被称为血清型的亚病毒，每一类都约有200种亚病毒。鼻病毒是最小的冷病原体，目前也是最普遍的感冒病毒，其导致了四分之三成人感冒的发生。为了彻底根除感冒，我们需要在感冒的某个阶段处理所有这些不同的病毒家族。但是，目前来说，鼻病毒是最主要的。
早在20世纪50年代，科学家们就试图制造一种鼻病毒疫苗。他们先是采用了法国生物学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）在18世纪80年代就开创的一种可靠方法：少量病毒被引入宿主，以激发防御性免疫反应，从而保护身体免受后续感染。但是从结果来看，相比于没有接种疫苗的人，那些接种过疫苗的人还是一样容易感冒。
在接下来的十年中，随着冷病毒分离技术的改进，科学家发现的鼻病毒种类要比先前研究中所发现的更多。研究人员开始意识到以传统方式制造疫苗并不可行。要生产数十种单血清型疫苗，每一种都针对不同菌株，这种方法完全不切实际。研究人员已经达成了共识，关于鼻病毒疫苗的研究也没有突破性的进展。最后一次关于疫苗的人类临床试验发生在1975年。
直到去年1月，《疫苗专家评论》（Expert Review of Vaccines）中出现了一篇社论，再次提到了疫苗的发展前景。该文章由伦敦帝国理工学院世界顶级呼吸道疾病专家联合撰写。论文的措词谨慎，但声明却令人震惊。 “也许对RV [鼻病毒]疫苗的追求已经普遍被认为太难甚至不可能实现，”它说，“但新的发展表明，产生大量免疫保护可能是可行的。” 虽然几十年来这一谜题一直困扰着病毒学家，但论文的科学家声称已经在解决谜语的道路上前进。一位病毒学家告诉我，关上好几年的大门已经要重新打开了。
部分帝国理工学院科学家认为，既然人类现在已经针对许多最危险的病毒（麻疹，脊髓灰质炎，黄热病，霍乱，流行性感冒等开发出疫苗，现在是考虑如何应对我们最常见疾病的时候了。论文作者之一、帝国理工学院教授塞巴斯蒂安·约翰斯顿（Sebastian Johnston）指出：“鼻病毒是迄今为止造成感冒的最常见原因之一。 “看看人们在非处方药上花了多少无用功。如果我们有一种安全有效的治疗方法，你完全可以取代非处方药。“
我问约翰斯顿是否对疫苗研究感到乐观。他指出，由于迄今为止只是在老鼠身上进行研究，他们不确定疫苗对人类是否有效。“目前的数据还很有限，”他说，“但令人鼓舞。”看起来这不是惯常所期待的令人振奋的成功，但研究感冒的科学家在宣传成功之前需要陪加小心。对于一贯的失败而言，这个承诺尤为重要。
第一个尝试制造鼻病毒疫苗的科学家也是第一个将其与其他感冒病毒混合物区分开的，但其制造疫苗的努力最终失败了。1953年，一名叫温斯顿·普锐斯（Winston Price）的流行病学家在巴尔的摩约翰霍普金斯大学工作，当时他手下一些护士患有轻度发烧，咳嗽，喉咙痛和流鼻涕等典型的流感症状。普锐斯用吸鼻器从护士身上提取并在细胞培养皿中培养病毒。他发现其太小，并不是流感病毒。在1957年的一篇论文中，普锐斯指出，“分理出与人类呼吸道疾病相关的新病毒”，他最终将其发现命名为“JH病毒”。
普锐斯决定尝试使用少量死亡的鼻病毒来开发疫苗。当免疫系统遇到入侵的病毒，即使其是死亡或有缺陷的病毒，也会将其排除。一种免疫防御是产生抗体，也就是一种在血液系统中长时间存在的小颗粒蛋白质。如果再次遇到病毒，抗体就会迅速将其识别出来，发出警报，使免疫系统发挥作用，占据上风。
起初，实验结果让普锐斯大为鼓舞。在涉及数百人的临床试验中，接种JH病毒疫苗的人患上感冒的数量比未接种疫苗的低8倍。全美的报纸都想知道：感冒是否已经得到治愈？ “我的床上的电话一直响起，直到凌晨3点，” 普锐斯在1957年11月告诉《纽约时报》。但这种现象只是昙花一现。虽然普锐斯的疫苗对特定的“JH”鼻病毒株有效，但在后续的实验中，它没有起到任何作用。这表明引起感冒的鼻病毒不止一例。
到20世纪60年代末期，科学家已经发现了几十种鼻病毒。即使在外来物引起的其他呼吸系统疾病中，病原体的多样性也是不寻常的，一共也只有三到四种流感病毒传播。弗吉尼亚大学科学家决定尝试不同的策略。患者不在接种单株鼻病毒疫苗，科学家在一次疫苗注射中合并了10种不同的血清型。但是即便如此，并未能阻止参与临床试验者抵御感染。这让科学家束手无策。
随着疫苗开发的失败，科学家开始寻求其他方式来对付感冒。从1946年直到1990年关闭，英国的大多数呼吸道病毒研究都是在通用感冒部门（CCU）进行的，这是一个由医学研究委员会支持的机构，该研究委员会在索尔兹伯里附近的农村将一个前战时军事医院辟为研究所。在四十年的运营中，有大约20,000名志愿者走进CCU的大门，许多人以科学进步的名义自愿感染感冒病毒。
在CCU早期的一系列实验中，涉及到让一组志愿者洗澡，然后湿着身子在走廊里站三十分钟。随后在穿上衣服后，他们还必须穿着湿袜子坚持几个小时。尽管身体温度不断下降，但该组并没有比保持舒适的对照组受到更多感冒的困扰。
在上世纪60年代和70年代，CCU开始关注人体产生的干扰素是否能作为治疗感冒的一种有效手段。干扰素是当人体细胞被病毒攻击时分泌的一种蛋白质。其作为信使，能够对附近的细胞发出入侵者警告。而这些细胞又会产生抑制或干扰病毒扩散能力的抗病毒蛋白质，因此得名。
在1972年，CCU的研究人员决定研究干扰素是否可以用作感冒治疗。他们让32名志愿者感染了鼻病毒，然后向其鼻子中喷入干扰素或安慰剂。在给予安慰剂的16人中，13人感冒了。但是对于给予干扰素的16人中，只有3人生病。当时在《柳叶刀》发表的相关研究结果被列为《纽约时报》的头版内容（被排在水门事件的下面）。关于干扰素研究的迅速推进。但是事实证明，再一次的兴奋还为时尚早。 20世纪80年代CCU的一项研究揭示出干扰素的一个致命缺陷：其只有在与病毒同时给予患者时才会起作用。但在现实生活中不切实际。因为在实验室之外，鼻病毒会在感冒症状发作之前8到48小时进入鼻腔。也就是说，当你感到不舒服的时候，再给予干扰素已经太晚了。
随着21世纪的临近，寻求治愈感冒的希望却越来越渺茫。CCU的研究发现中药，日本茶和橘子成分等感冒治疗方式都有问题。 1990年，CCU最终被关闭。该中心为提高人们对感冒病毒学的认知做了大量工作，但也暴露出治疗感冒是多么艰巨的任务。
20世纪90年代，随着越来越多的病毒学家开始专注于艾滋病毒和艾滋病的研究，对感冒的研究热度逐渐在降低。 CCU前任主任戴维·蒂雷尔（David Tyrrell）在2002年出版的《感冒战争》一书中写道：“与全球致命的瘟疫威胁相比，常见的急性呼吸道感染并没有那么重要。治愈感冒的目标似乎要比以前更加遥远。
塞巴斯蒂安·约翰斯顿（Sebastian Johnston）的实验室位于伦敦西部帕丁顿市皇家学院圣玛丽医院校园的医学院三楼。这座古老的医学建筑于1851年投入使用，红砖外墙，有着高高的天花板，拱形的柱廊和塔楼，但建筑的主要组成部分是众多延伸开来的盒状房间。建筑正面的一个圆形蓝色标识表示，亚历山大·弗莱明爵士（1881-1955）就在二楼的一个房间里发现了青霉素。进入弗莱明实验室的一个入口是?4。
呼吸医学教授和哮喘专家约翰斯顿现年58岁，戴着眼镜，灰色卷发在额头形成一个峰顶。作为1989年的博士生，他曾被派往CCU研究病毒检测方法。 “我在那里呆了六个月，”约翰斯顿说，“这是一个奇怪的地方，基本上是一堆由木制走廊连接起来的尼森小屋，还有很多兔子。”
为获得哮喘博士学位，约翰斯顿开发了一种称为聚合酶链反应的技术，其可以将DNA放大，从而更准确地鉴定病毒。令人惊讶的是，约翰斯顿发现儿童哮喘发作的诱因中，病毒要占到85％，其中有一半是鼻病毒。以前，大多数研究仅在不到20％的哮喘发作中检测到病毒。约翰斯顿继续研究发现，在95％的吸烟者咳嗽（正式称为慢性阻塞性肺疾病或COPD）病例中，鼻病毒也会加重症状。
直到20世纪90年代，随着技术的进步，科学家才真正了解到他们的敌人鼻病毒到底是什么模样。。那时候，随着电子显微镜技术的进步，能够更准确地观察各种有机体。对于这样一种感染鼻腔的典型病原体——其中的“rhin”来自于希腊语的“鼻子”一词——的研究发现，鼻病毒非常简单，仅仅是一个由壳包围的核糖核酸（RNA）链。就像诺贝尔奖获奖生物学家彼得·梅达瓦尔（Peter Medawar）观察到的那样，“这仅仅是披着蛋白质外壳的一段坏信息。”在电子显微镜下，它们是球形的，有一个布满粗毛的表面，如同针织帽子顶上的毛球。
虽然所有的鼻病毒的结构几乎相同，但是外壳上的蛋白质微妙变化意味着，它们对于人体免疫系统来说完全不同。这是关于病毒的阴谋间谍论，而这也是诸如温斯顿等开发的早期疫苗失败的原因。针对一种鼻病毒血清型产生的抗体无法检测到其他同类亚病毒。直到最近，科学家确认鼻病毒大约有100个不同的毒株，分属于“A”族和“B”族。随后在2007年，科学家又发现了一个新的病毒株族，“C”族，总数增加到160上下。
2003年，当时在帝国理工学院工作的约翰斯顿认识了杰弗里·阿尔蒙德（Jeffrey Almond），后者曾是雷诺大学病毒学教授，最近被任命为制药巨头赛诺菲的疫苗开发负责人。该公司已经制造了一种流感疫苗，对治愈感冒兴趣颇大。阿尔蒙德在学术会议上碰到约翰斯顿，感到他们的目标一致。 “我说，”我们来想想我们合作能不能做出一些戏剧性的事情，“阿尔蒙德告诉我，“我们来想想该如何制造针对鼻病毒的疫苗。”
对于医生，疫苗的效果要比药物更好，因为它们在病毒对人体造成任何伤害之前让宿主免受侵入性生物体侵害。但对于制药公司来说，疫苗的吸引力显着降低。他们需要数年的时间和数亿美元的投入，即使这个过程是成功的，通常情况下，疫苗仍然很难赚钱。疫苗通常是一次注射，而药物是长时间服用。对于制药公司来说，并不想为疫苗投入更多资金。阿尔蒙德说：“对于疫苗来说，每个人都想其价格应当更便宜一些。因为我们总是在健康的状态下使用疫苗。没有人要健康的时候就花钱。就像汽车保险，对吧？但是，当你生病的时候，疾病将会掏空你的钱包，不管它要多少你都得给。”
尽管如此，阿尔蒙德认为鼻病毒疫苗可能有商业前景。不算鼻病毒引发的感冒耽误的学习和工作时间，单单考虑到对感冒的治疗和需要住院治疗的鼻窦炎等继发性感染，鼻病毒整个对卫生系统造成了沉重负担。去年在英国，咳嗽和感冒几乎占到疾病总天数的四分之一，约为340万。在美国，2002年进行的一项调查显示，每名成人因感冒不能工作的时间约为8.7个小时，另外还有1.2个小时是因儿童患上感冒需要照顾，导致感冒带来的生产损失接近250亿美元（190亿英镑）。阿尔蒙德相信他的公司如果能够开发出鼻病毒疫苗，在财务上是可行的。阿尔蒙德说：“我们的背调和相关计算显示，公司可能会有相当的盈利空间和有吸引力的发展。”
回顾20世纪60年代和70年代所采取的方法，阿尔蒙德和约翰斯顿都认为要在疫苗中混入160种鼻病毒血清型的想法完全不可行，它太复杂，太昂贵。他们想知道，整个鼻病毒家族中是否存在一种共性部分，其结构可以形成所谓的亚单位疫苗的基础，而这种方法已经在乙型肝炎、人乳头状瘤病毒或HPV方面取得了成功。
在比较了不同鼻病毒血清型的遗传序列后，研究人员发现病毒壳上的一种特定蛋白质，似乎在许多血清型中都有存在。他们从一个单一的鼻病毒16号上提取出这样一种共性蛋白质，并将其与佐剂混合——这种刺激能够模拟引发免疫反应的危险信号，并将其作为疫苗注入小鼠。这种方法寄希望于免疫系统将壳蛋白识别为入侵病原体，从而赋予宿主对整个鼻病毒家族的免疫力。
在培养皿中，科学家将免疫的小鼠血液与其他3种鼻病毒血清型混合，数字编号分别是1,14和29。对鼻病毒1号的免疫反应很可能是因为其基因序列与16相似，但是血清型14和29完全是无序的。但老鼠的白细胞对所有三种毒株都有很大的反应。约翰斯顿说：“看到对这两种（不同血清型）起反应非常令人鼓舞。这使得疫苗能够防御整个鼻病毒家族的希望很大。”
研究人员召集了一批呼吸道医学专家，以评估研究结果。评审人员认为结果看起来很有前途。但正当科学家们准备好疫苗的临床试验后，赛诺菲出现了变动。阿尔蒙德说：“公司研究的方向发生了变化，管理层发生了变化。我因为各种原因提前退休。我的老板也退休了。”
2013年，新的管理层决定公司优先发展其他业务，向帝国学院递交了保护疫苗理论不被其他群体所利用的相关专利。没有外部投资，帝国学院没有了开发疫苗的相关资源。对于约翰斯顿来说，这让人非常沮丧。实验室多年的研究和尝试似乎终于得到了结果，但他却几乎没有办法制造疫苗。疫苗完全被搁置了。
随着帝国学院开始寻找新的支持者，在大西洋的彼岸的亚特兰大埃默里大学，儿科医师马丁·摩尔（Martin Moore）正在为同样的问题不断努力。在过去三年中，这位儿童呼吸系统疾病专家一直致力于解决感冒问题，研究结果已经接近成功。但他在去年的《自然通讯》发表出论文结果时，他的同事们却很难接受。 “但是如果我推开他们，我没有什么很好的理由，只是说以前没有做过，”他说。
摩尔起初决定研究普通感冒是在2014年，当时他正与家人在佛罗里达度假。他们抵达后不久，他的儿子，然后另外一个孩子都感冒了。 “他希望我能昼夜守护他，”摩尔说。这两人不得不呆在宾馆的房间里看电影，而家里的其他人都去了海滩。 “这是令人沮丧的，因为作为病毒学家，我们甚至可以在实验室把这些病毒大卸八块。但是我们真正在做什么呢？“
摩尔浏览了20世纪60年代和70年代那些阐述描述早期疫苗的论文。他看到科学家已经证明，如果他们研究一种特定的鼻病毒，将其杀死，然后作为疫苗注射进人体，它将保护人们免受同样的干扰。摩尔告诉我：“20世纪60年代，人们针对鼻病毒制造了很多疫苗。”但科学家当时没有清楚的是鼻病毒有这么多不同的血清型。不同于过去科学家们所看到的失败，摩尔看到了希望。为什么不简单地制造一个由所有鼻病毒组成的疫苗？没有什么可以表明它不行。问题不在于科学，而是逻辑。 “我想，我们之间唯一的事情就是制造和经济效益。”
摩尔获得了美国国家卫生研究院（NIH）的资助，并向美国疾病控制中心和美国典型培养物保藏中心申请了不同血清型样本，美国类型培养物保藏中心是总部位于弗吉尼亚州的生物材料库。他没有申请所有160种血清型，他推测50种将足以支持他的假设。
在开发出由这50种血清型组成的疫苗后，摩尔在许多恒河猴身上进行了测试。当猴子的血液与培养皿中的病毒混合后，其对50种血清型中的49种具有强烈的抗体应答。因为人类鼻病毒不会感染猴子，因此不可能看到接种疫苗的猴子本身是否可以免受感冒困扰。但在猴血液中诱导抗体的原理与人们的免疫保护相同。
“也许我不应该这样说，但我从来没有怀疑它会产生抗体，”摩尔告诉我，“我们的论文早就显示可以做到。”但摩尔的梦想成为现实还有很长的路要走。对于在临床试验中使用的测试疫苗，需要根据良好的制造规范（GMP）进行开发制造——而公司必须遵守相关许可证的规定。根据这些规定，各种物质需要保持分离，以避免交叉感染，这对涵盖160种血清型的疫苗产生了潜在影响，（目前，单一疫苗中肺炎血清型数目最多的是23种）这对于摩尔的疫苗是一种实质性挑战。
对于制造模式，摩尔正在寻求脊髓灰质炎疫苗的制造模式，因为小儿麻痹症和鼻病毒具有生物学上的相关性。生产规模将会增加许多倍，但基本进程将是一样的。 5月份，摩尔创立的创业公司Meissa Vaccines公司从美国国家卫生研究院获得225,000美元（17万英镑）的资助，用于鼻病毒疫苗的研究工作。
在这个时候，也许我们治愈感冒的最大障碍是商业化。大学的研究人员只能走到目前为止;英国医学研究委员会等机构最大方的拨款约为200万英镑。这远不及一家制药企业的开发成本。在超出概念初步的情况下进行开发。阿尔蒙德告诉我：“你正在看到的10至15年的团队合作，至少要花费10亿美元（7.6亿英镑）。”
成功是罕见的，形势经常会发生逆转。去年，美国公司诺瓦瓦克斯的股票在RSV疫苗临床试验后暴跌了83％，而RSV恰恰也是引发感冒的病毒家族之一。虽然它比鼻病毒更不常见，RSV会对包括婴儿和老年人在内的免疫力低下人群中造成极大的伤害甚至死亡。一个有效的疫苗单单在美国就能为诺瓦瓦克斯创造大约10亿美元的市场价值。但是RSV疫苗在后勤临床试验中失败。在结果通过之前，首席执行官斯坦利·埃克克（Stanley Erck）曾指出，这可能是“疫苗史上影响最大的疫苗”。但在老年患者的III期试验中，其对防止病毒感染几乎没有任何效果。在新闻公布后的几个小时内，诺瓦瓦克斯股价从8.34美元跌至1.40美元。
这样的情况会使制药公司担心。今天，疫苗在整个制药市场的比例不到5％。关于疫苗的研发主要集中在几家公司：赛诺菲巴斯德，葛兰素史克，辉瑞，阿斯利康，默克和强生等。
在投入10亿美元的研发资金之后，制药公司还要考虑制造和分销成本。初始投资需要回报。 阿尔蒙德说：“如果最终没有市场，那对于制药公司来说就是地狱，你就是在浪费公司的资金，如果经常这样做，公司就会破产。”
“并不会像阴谋论声称的那样，‘我们不做疫苗，那样人们会生病，我们的收入就会增加’，没有这样的事情，因为疫苗开发真的很不容易。“
八月份，我打电话给塞巴斯蒂安·约翰斯顿，看看他的疫苗是否有新进展。他告诉我，他刚刚收到阿波罗治疗公司进一步资助的确认消息，阿波罗治疗公司是由阿斯利康，葛兰素史克和强生公司支持的创业公司。这将使他的实验室能够检测更多的鼻病毒株。约翰斯顿认为，如果疫苗最终被证明是有保护性的，例如能够让人体免疫系统对20种血清型产生反应，那么很有可能对所有的鼻病毒都有效。从10月开始，研究需要大约一年半的时间。 “那时候，我想我们将会接触到一些有影响力的疫苗公司。”
如果疫苗能够通过临床试验并被监管机构批准，那么首先它将被推广给高风险组，比如哮喘和COPD患者，也可能是老年人，然后再过渡到其他人群。 随着疫苗接种个体达到临界比例，病毒将会因为感染链被破坏而停止传播，这就是群体免疫。
但现在看来，这种情况仍然遥遥无期：约80％的临床试验药物对人类都无效，因为其在实验小鼠身上起作用并不代表对人体会有效果。 不过几十年的发展后，几家主要的制药公司以及像约翰斯顿这样的大学研究团体都有鼻病毒疫苗计划。他们在通过不同的方法追求治愈感冒这个共同目标。 约翰斯顿再次强调：“人们开始相信治愈感冒是可能的。”
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