免疫疗法是增加身体自身应对疾病能力的治疗的总称。

一种这样的治疗使用称为免疫检查点抑制剂的药物

这些阻断癌细胞产生的蛋白质，保护它们免受免疫细胞的攻击。

然而，并非所有癌症病例都对免疫检查点抑制剂的治疗有反应，并且这些药物也会引起严重的副作用。

新的Nature Communications 研究揭示了有助于确定哪些人最有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的信息。

该信息涉及肠道细菌与免疫系统相互作用以影响其抗癌能力的分子机制。

位于加利福尼亚州拉霍亚的Sanford Burnham Prebys医学发现研究所领导了这项研究的大型国际团队，该团队还参与了与三家医院的合作。

 

肠道细菌，免疫系统和黑色素瘤

Thomas Gajewski是伊利诺伊州芝加哥大学的癌症免疫治疗教授，并没有参与调查。他将其描述为“扩大”免疫疗法受益人数的“重要一步”。

研究人员发现了11株肠道细菌，它们与免疫系统的相互作用有助于减缓小鼠黑色素瘤的生长。

 

此外，他们还强调了一种称为未折叠蛋白反应（UPR）的信号通路，它是肠道细菌与免疫系统抗肿瘤作用能力之间的主要联系。

UPR是一种细胞过程，通过清除那些细胞来帮助保持蛋白质种群的稳定和健康强调 导致折叠错误。

研究人员发现，黑色素瘤患者的UPR活性较低，其癌症对免疫检查点抑制剂有反应。

他们认为，这突出了UPR活动作为选择更有可能从免疫检查点治疗中受益的黑色素瘤患者的潜在标志。

“这些结果，”Sanford Burnham Prebys教授资深研究作者Ze'ev Ronai说，“[...]确定了一系列可以开启抗肿瘤免疫力的细菌菌株，以及可用于对患有黑色素瘤的人进行分层的生物标记物选择检查点抑制剂治疗。“

 

需要改进检查点抑制剂治疗

虽然比大多数类型的皮肤癌更罕见，但黑素瘤最有可能侵入附近的组织并扩散到身体的其他部位。它的传播趋势使黑色素瘤成为一种严重且可能危及生命的癌症。

根据美国癌症协会（ACS）的报告，黑色素瘤占所有皮肤癌的1％左右，但却是美国皮肤癌死亡人数最多的原因。

ACS估计，在2019年期间，大约96,480人将发现他们患有黑色素瘤，并且有7,230人将死于美国的皮肤癌。

免疫检查点抑制剂治疗对提高黑色素瘤患者的生存率有显着影响，但癌症一旦传播就会导致死亡的高风险。

即使医生将免疫检查点治疗与其他治疗相结合，它们也仅适用于所有病例的一半左右。此外，患有反应性癌症的人仍可能经历自身免疫反应，有限的反应持续时间，甚至对治疗的抵抗力。

最近的研究增加了越来越多的证据表明肠道微生物可以影响免疫疗法的有效性。例如，过去的研究表明，一些肠道细菌菌株可以提高治疗效果，而某些抗生素和益生菌可以减少它。

有用的鼠标模型

对于他们的调查，Ronai教授和他的同事使用缺乏RING指蛋白5（RNF5）的小鼠，这有助于细胞去除错误折叠的蛋白质。

他们发现，只要这些小鼠的免疫系统和肠道微生物群体健康且完好无损，这些小鼠就可以阻止黑色素瘤的生长。

然而，如果他们将缺乏RNF5的小鼠与缺乏蛋白质的小鼠一起饲养，或者如果他们用抗生素治疗它们，那么这些动物就失去了对抗黑色素瘤的能力。这表明肠道微生物在抗肿瘤免疫防御中发挥了关键作用。

 

进一步的研究表明免疫系统的几个组成部分参与肠道，免疫和肠道细胞中UPR的减少足以激活免疫细胞。

使用先进的技术，该团队发现RNF5沉默的小鼠有11种细菌的更多种群。当他们将这些菌株移植到没有肠道细菌的无菌小鼠时，它们会引发抗肿瘤反应并减少黑色素瘤的生长。

在最后一组测试中，研究小组确认了三组患有黑色素瘤的组织样本的结果，然后接受检查点抑制剂治疗。

这些测试显示对治疗的反应与UPR组分的水平相关，这表明这些可以作为潜在的生物标志物来预测哪些人最有可能从免疫疗法中受益。

研究人员现在计划确定肠道细菌产生的抗肿瘤分子。然后，他们打算测试分子的抗肿瘤能力，并找出哪些益生菌可能会增加黑素瘤患者的有效性。

罗奈教授说，还有另一个角度，他们希望探索。在研究期间，他们注意到缺乏RNF5的小鼠对肠道炎症更敏感。这也是一些检查点疗法的副作用。

他补充说，或许团队可以使用“这种强大的模型”，找出如何解决“自身免疫与抗肿瘤免疫之间的平衡”，以帮助更多人从免疫疗法中受益。

“我们的研究建立了微生物组和抗肿瘤免疫之间的正式联系，并指出了普遍定期审议在这一过程中的作用，回答了该领域长期以来一直寻求的问题。”

Ze'ev Ronai教授