实验药靶向前列腺癌的主要弱点
时间：2018-05-07 18:58:29 （次浏览 ）
美国和世界各地的许多男性都面临前列腺癌的诊断，并且在某些情况下，复发性肿瘤具有很强的适应性，因此不会对治疗产生反应。新的研究可能已经发现了为什么以及潜在的如何摧毁这些顽固肿瘤。
美国国家癌症研究所（NCI）估计，2018年有164,690人将被诊断为前列腺癌。
他们建议超过11％的男性在他们一生中的某个时候会接受这种诊断。
治疗前列腺癌可以包括放射疗法，激素疗法和化学疗法。
但不幸的是，在许多情况下，初始治疗后复发的肿瘤对治疗无反应。
在一项具有里程碑意义的研究中，来自加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的科学家们不仅指出了使某些前列腺癌具有如此恢复力的因素，而且还确定了一种能够抵消这些防御措施并消除肿瘤的实验性药物。
“我们已经了解到，”高级研究作者Davide Ruggero说，“ 癌细胞变得对于蛋白质合成'上瘾'，以促进他们对高速生长的需求，但是这种依赖也是一种可能性：过多的蛋白质合成会变成有毒的。 “
“我们已经发现了让癌细胞控制其成瘾的分子限制，并表明如果我们消除这些限制，它们会在他们自己对蛋白质的贪婪压力下迅速燃尽。”
研究人员的发现发表在“ 科学转化医学”杂志上。
侵略性形式控制蛋白质合成
以前由Ruggero和其他研究人员领导的研究表明，许多类型的癌症都与蛋白质“挂钩” - 它们含有促进蛋白质合成率高的基因突变。科学家解释说，这种多余的事实上可能引发了细胞死亡的过程。
这是细胞应激反应的一部分，其包含由于暴露于紧邻环境中的应激物而导致细胞发生的任何变化。
然而，在具有弹性的前列腺癌细胞的情况下，这似乎不成立。这些，Ruggero和团队解释，通常不包含一个，但几个导致蛋白质产量提高的基因突变。
然而，与所有预期相反，这不会引发前列腺癌肿瘤中的细胞死亡。所以科学家问：这些癌症如何保护自己的完整性，我们如何破坏这种防御机制？
为了回答这个问题，研究人员与已经基因工程改造前列腺癌的小鼠一起工作 - 具体来说，肿瘤呈现出几乎一半的患有治疗抵抗性前列腺癌的个体中发现的一对基因突变。
这些突变促进MYC癌基因（其促进癌症生长）的过表达并抑制基因PTEN（其已与肿瘤抑制相关）的表达。
但是，令团队感到意外的是，呈现这些突变的前列腺癌也具有较低的蛋白质合成水平 - 不同于侵略性较低的癌症，其仅呈现一种突变。
“我花了6个月的时间试图了解这是否真的发生了，因为它根本不是我们所期望的，”坦白的研究作者Crystal Conn说。
实验脑药证明是有效的
Conn最终了解到，控制MYC和PTEN表达的突变体组合在一起时，在细胞水平上也激活了一种叫做“ 未折叠的蛋白质反应 ”的东西。
这种反应使癌细胞对细胞产生抗药性 强调通过降低蛋白质合成水平。它通过将称为eIF2a的蛋白质（这有助于促进蛋白质生产）转变成另一种称为P-eIF2a的蛋白质来实现。这有相反的效果：下调合成。
对人类前列腺癌肿瘤进行的进一步分析显示，高水平的P-eIF2a是对有弹性形式的癌症患者的负面健康结果的有力预测。
因此，研究人员决定继续测试阻断P-eIF2a的产生是否会改变癌细胞对细胞的反应 强调 并使其易受细胞死亡。
他们与来自UCSF的Peter Walter合作，他的研究小组发现一种被称为综合应激反应抑制剂（ISRIB）的分子可以逆转P-eIF2a的作用。
之前ISRIB并未被视为癌症治疗的有用工具。相反，Walter和他的实验室将其用作可以逆转啮齿动物严重脑损伤的药物。
然而，它这样做的机制可能是通过上调受影响的神经元中的蛋白质合成。
'美丽的科学工作'
在这项新研究中，康恩和她的团队向前列腺癌小鼠施用ISRIB。他们还在体外对人类前列腺癌细胞系进行了测试。
结果很有希望; 该分子在具有组合基因突变的侵袭性癌症中恢复了高速率的蛋白质合成，从而使它们暴露于持续的细胞强调 并引发细胞凋亡或细胞死亡。
另外，研究人员发现ISRIB不影响癌周围的健康细胞。
然后，研究小组对接受了人类前列腺癌组织移植的小鼠进行了一些实验 - 这一过程被称为“患者衍生的异种移植物”。
他们发现接受侵袭性肿瘤样本的动物 - 具有MYC / PTEN突变 - 对ISRIB反应良好，并且它们的肿瘤剧烈萎缩。
接受较少侵袭性前列腺癌肿瘤移植物的小鼠仅经历暂时的肿瘤生长减缓。
“这些实验结合在一起表明，用ISRIB阻断P-eIF2a信号传导既可以减缓肿瘤进展，也可以杀死已经发展或转移的细胞变得更具侵袭性，”Conn解释说。
合着者彼得卡罗尔补充说：“这是一项非常美好的科学工作，可能会导致迫切需要针对晚期前列腺癌患者的新型治疗策略。”
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